16年来第一次，有阿尔茨海默病新药获准上市
受到了强烈质疑。
痴栗子 发自 凹非寺
量子位 报道 | 公众号 QbitAI
有一种叫做“九期一”的药物刚刚获准上市，它是用来治疗阿尔茨海默病的胶囊。
在此之前，阿尔茨海默病 (旧时俗称老年痴呆症) 这个领域，已经16年没有新药。
上一次，还是2003年获批上市的美金刚 (Memantine) 。
如今，国家药监局有条件批准了“九期一”上市，并称它是“我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持”，且“将为患者提供新的用药选择”。
但消息发布之后，也引起了强烈的质疑。
所以，这到底是一种怎样的药物？
改变肠道菌群
药监局的官网信息显示，“九期一”是甘露特钠胶囊，代号GV-971，以海洋褐藻提取物为原料，制备的低分子酸性寡糖化合物。
它的适用对象，是轻至中度阿尔茨海默病患者，作用是改善认知功能障碍。
药物是中科院上海药物研究所耿美玉领衔的团队研发的，得到了国家“863计划”、“重大新药创制”国家科技重大专项的支持。
9月刚刚有论文在Nature旗下的Cell Research期刊发表，还登上了封面：
封面用一句话概括了GV-971的原理：
通过重建肠道菌群，来治疗阿尔茨海默病 (AD) 。
论文提到，越来越多的前人研究，显示了肠道菌群营养不良和AD之间存在联系。只不过，这种营养不良在AD病理当中的作用，还不是很明确。
于是，团队在肠道菌群营养不良和AD神经炎症之间，找到了一种关联。
研究人员从AD小鼠身上发现，在病情进展中，肠道菌群组成的变化，会导致苯丙氨酸和异亮氨酸这两种氨基酸的外周累积 (Peripheral Accumulation) ，造成辅助T细胞 (Th1) 的分化和增殖。
复习高中知识点，辅助T细胞是免疫细胞，受抗原 (如病菌/病毒) 刺激后，会分化成效应T细胞和记忆细胞。效应细胞负责攻击，记忆细胞负责在同样的抗原再来的时候快速应答。
而Th1细胞，和M1小胶质细胞的活化有关系，这会促进AD相关炎症的发生。
由此，团队开始对肠道菌群下功夫，主要目标就是上面提到的那两种氨基酸。
研究人员从海藻里提取了甘露寡糖二酸，制造出GV-971：它是一些线性低聚糖的混合物，从二聚体到十聚体都有。
团队成员里，有来自中国海洋大学的科学家，海洋药物也是药学界关注的一个重点。比如，1985年中国海洋大学研发的藻酸双脂钠 (PSS) ，是世界第一种海洋类肝素糖类药物，用于缺血性心、脑血管系统疾病和高脂血症的预防和治疗。
GV-971，已经在国内完成了三期临床试验，共有1199位受试者参加。论文汇报的结果是：GV-971有效抑制了两种氨基酸的累积，显著改善了轻中度AD患者的认知功能障碍。但论文没有发表临床具体数据。
而团队在第11届世界阿尔茨海默病临床试验大会 (CTAD) 上展示的三期临床结果是：
在认知功能障碍改善方面，用药36周后，评分 (ADAS-Cog12) 比安慰剂对照组拉开2.54分差距，不良事件发生率与对照组相当。
其中，最早第4周已与对照组拉开差距，但之后与对照组的变化曲线相近，没有继续出现明显的改善，甚至有病情翻转现象发生 (12周之后) 。
至于实际药效如何，有待继续观望。
能否在国外获批？
现在，外界依然对“九期一”拥有不少质疑。
△ 指数据不够好
△ 指论文没有提供临床数据
△ 科普博主10条质疑 (全文见传送门)
原因除了临床数据，药物研发团队的组成也是关键：
GV-971，是由中国海洋大学、中科院上海药物研究所与上海绿谷制药，一同完成研发的。
以生产保健品起家的绿谷，自去年起便高调宣传GV-971临床效果显著，或许也对外界的观感起到了一定的反作用。
目前，团队已经计划2020年初开始在美国、欧洲、亚洲的多个站点，开展三期临床试验。
进一步的临床数据表现，会不会比国内的实验结果更显著，能不能帮助“九期一”在中国以外的地区获批上市，大家拭目以待。
论文传送门：
https://www.nature.com/articles/s41422-019-0216-x
冷月如霜10条质疑传送门：
https://weibo.com/1907380525/IepHqw6Ee?type=repost
— 完 —
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