哪种人更易患老年痴呆?MIT团队揭示阿兹海默症背后的基因机制|Nature

已获得不少关注

詹士 发自 凹非寺

量子位 | 公众号 QbitAI

阿兹海默症作为老年人常见病,其关键致病基因载脂蛋白E4(APOE4)已被确定多年——

但它如何导致患者记忆力减退,很长时间没弄明白。

最近发布在Nature上一篇文章,揭开了其中答案。

该成果来自麻省理工的研究团队,他们发现:

APOE4基因会导致隔离神经纤维的脂质失调,进而影响神经元连接性。

据团队介绍,这项发现为治疗及药物研发指出更明确的方向。

目前,该成果已被多家科学媒体以及纽约时报、Forbes等机构报道,推特上,也有不少人转发点赞:

具体研究怎么说的?往下看。

APOE4基因是如何起效的?

开头提及,载脂蛋白E4(APOE4)是阿兹海默症最强遗传风险,科学家此前已确定其中关联。

如果从父母继承一个APOE4,患病风险将增加2-3倍,如继承两个APOE4,风险将提升到8-12倍。若其同位基因为APOE3、APOE2,则不增加阿兹海默症患病风险。

 图源:Alzheimer’s Disease

此次,研究团队希望找出APOE4如何发挥作用

他们先找到32名逝者样本进行解剖,其中,有人不带APOE4(同位基因为APOE3),有人携带一或两份APOE4。

通过观察分析前额叶皮层成分及内部情况,他们发现,双份APOE4基因携带者(左图紫色),大脑认知区域胆固醇含量明显高过不携带APOE4个体(左图蓝色)。

与之相应,下方右侧的e图中,APOE4样本染色胆固醇绿色沉积也更明显:

由此,他们认为APOE4携带者大脑认知区域倾向于囤积胆固醇,进一步,科研团队认为,胆固醇沉积影响了髓鞘形成。

所谓髓鞘,是神经细胞轴突外的一层膜,在神经元电活动中,负责起绝缘作用。此前已有研究显示,髓鞘形成出现问题是阿兹海默症的致病关键。

在下图中,髓鞘为黄色部分外层:

 图源:wiki

科研团队选取了6月龄的小鼠,一部分特定位置基因被替换为APOE4,另一部分为APOE3,观察他们大脑相关区域。

结果发现,APOE4样本的髓鞘质含量不低(中间图表),但带髓鞘的神经轴突数量(最右图表)明显少于对照组。

研究者认为,是胆固醇类物质失调,影响了髓鞘化过程。于是,他们针对带有APOE4的小鼠,在其皮下注射药物——环糊精,以刺激胆固醇转运

所得结果如下,上方样本为未注射药物APOE4小鼠,下方注射过环糊精(CD),可明显看出,下方样本神经轴突图像更接近于健康正常态:

此外,科研者还让小鼠进行了智力测试——将它们放入迷宫,统计找到出口时间,连续进行4天,以判断其认知记忆能力。

可明显看出,注射环糊精,进行了胆固醇转运的APOE4小鼠(橙色)对比未注射样本(红色),完成任务所需平均时长逐天下降,这也说明其认知记忆能力有所提升。

值得一提的是,科研者也指出,环糊精类药物仅是消耗了胆固醇,可能不是纠正大脑脂质失衡的理想选择,后续,他们还将做更多探索尝试。

团队介绍

了解一下此次研究团队的成员。

做出同等贡献的主要作者有Joel W. Blanchard、Leyla Anne Akay、Jose Davila-Velderrain、Djuna von Maydell。

他们大多来自美国纽约西奈山伊坎医学院及麻省理工

此次研究中,指导老师为MIT的Li-Huei Tsai,她是一位美籍华裔神经科学家,一直专注于阿兹海默症相关课题研究。

此外,计算机科学教授Manolis Kellis提供了计算生物学方面的支持。

参考资料:
[1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-03724-2
[2]https://bigthink.com/health/alzheimers-risk-gene/
[3]https://www.nature.com/articles/s41586-022-05439-w

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