首个新冠病毒“门钥匙”3D结构图登上Science:疫苗和药物开发关键靶点

鱼羊 乾明 发自 云凹非寺
量子位 报道 | 公众号 QbitAI

根据中国研究人员提供的病毒基因组序列,美国科学家新冠病毒研究迎来新进展。

2月19日,美国得克萨斯大学奥斯汀分校团队在Science杂志发表研究成果,宣布成功解析新冠病毒S蛋白结构,并重建首个新冠病毒附着并感染人类细胞部分的3D原子尺寸结构图。

作为新冠病毒附着并感染人类的核心之一,S蛋白是开发疫苗、治疗性抗体和药物的关键靶点。

此外,他们的研究中还指出,新冠病毒与人体内受体区域的亲和力是SARS的10-20倍,这也给新冠病毒传染性强提供了相应的解释。

研究团队表示,他们正在将分子结构图分享给世界各地的研究者,除了协助疫苗研发,这还能够帮助科学家开发新的蛋白,治疗已被感染的人。

首个新冠病毒S蛋白3D结构图

S蛋白,全称spike glycoprotein(刺突糖蛋白),位于新冠病毒最外层。是一种三聚体I类融合蛋白。

2019-nCoV正是利用高度糖基化的S蛋白来侵入宿主细胞的。

在这一过程中,病毒的S1亚基会结合到宿主细胞受体(ACE2)上,破坏三聚体的稳定性,导致S1亚基脱落,S2亚基转变为稳定的融合后构象。

为了与宿主细胞受体结合,S1的受体结合域(RBD)经历了铰链状构象运动,以暂时隐藏或暴露受体结合的关键位点。这两个状态分别称为“向下”构象(不可及)和“向上”构象(可及)。

基于新冠病毒的基因组序列,研究人员设计并生产了稳定的刺突蛋白样品。

利用冷冻电镜(Cryo-EM)技术,在收集并处理了3207张显微照片之后,研究人员以3.5埃的分辨率重构了新冠病毒表面S蛋白三聚体的3D结构。

注:“埃”(符号Å)是计量光波长度和分子直径的单位,一个“埃”是0.1纳米。

并且,研究人员在其向上构象中,观察到了一个S蛋白与ACE2相联结的受体结合结构域(RBD)。

这是人们首次“看清”新冠病毒S蛋白的形态。

论文通讯作者麦克莱伦(Jason S. Mclellan)表示,刺突蛋白的“真面目”(分子结构),是开发具有良好活性的疫苗的基础。

并且,麦克莱伦认为,疫苗可能会在18到24个月后研发完成。

受体亲和性是SARS的10-20倍

在研究中,他们也进一步对比了新冠病毒2019-nCoV与SARS-CoV,发现两者结构之间最大的区别之一,是RBD在各自向下构造中的位置。

虽然构象上有差异,但当SARS冠状病毒的单个结构域与新冠病毒结构域对齐时,可以看出两种蛋白质之间高度结构同源性。

研究人员在论文中表示,最近的研究也发现,2019-nCoV与SARS-CoV具有相同的功能宿主受体细胞——ACE2,这推动他们利用表面等离子共振动力学(SPR)来定量研究这种蛋白质相互作用。

从而进一步发现,新冠病毒的与ACE2胞外域结合的亲和力约为15 nM,要比SARS冠状病毒高出10-20倍。

此外,他们还通过冷冻电镜观察到,新冠病毒和SARS冠状病毒与ACE2之间形成的复合物非常相似。

他们认为,新冠病毒与ACE2之间的高亲和力,可能会推动其在人际之间快速传播。不过,还需要进一步研究来调查这种可能性。

论文地址:

Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformationhttps://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/19/science.abb2507/tab-pdf

One more thing

与此同时,西湖大学周强团队,再次迎来新的科研突破。

据西湖大学微信公众号消息,2月21日凌晨,他们在预印本网站BioRxiv上再次发文,报道了新冠病毒表面S蛋白受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白的复合物冷冻电镜结构。

两天前,周强实验室在世界范围内率先报道了ACE2全长蛋白的高分辨三维空间结构。而这一次,他们进一步揭开了新冠病毒入侵人体细胞的神秘面纱。

周强团队表示,此次对复合物结构的解析属于基础研究领域的突破,看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的结构,相当于看清了“敌人的样子”,为后续科学家的靶向药物研究提供了更多信息。

论文地址:Structural basis for the recognition of the 2019-nCoV by human ACE2https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956946v1

他们的ACE2全长蛋白与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物原子坐标,已经对外开放下载:

https://www.jianguoyun.com/p/DVLSdMkQiJ2OCBjbwt8C

还有清华大学,也有研究团队交出研究成果。

2月18日,清华大学生命学院王新泉课题组和医学院张林琦课题组利用X射线衍射技术,解析了新型冠状病毒表面刺突糖蛋白受体结合区与人受体ACE2蛋白复合物的晶体结构。

并准确定位出新冠病毒RBD和受体ACE2的相互作用位点,阐明了新冠病毒刺突糖蛋白介导细胞侵染的结构基础及分子机制,为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的基础。

他们的ACE2蛋白与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物原子坐标,也可以复制以下网址下载:

https://www.jianguoyun.com/p/DTJ03HoQ3MX2BhjiwN8C

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